胰岛素是全身能量代谢的重要调节因子，指导碳水化合物、脂肪和蛋白质的使用。胰岛β细胞通过感知血糖水平，动态产生胰岛素至血液循环中，从而满足身体不断变化的能量需求和各种能量来源的可用性变化。在1型糖尿病（T1D）患者中，由于胰岛β细胞被自身免疫破坏，导致无法产生和分泌胰岛素，进而使体内葡萄糖稳态和能量代谢平衡完全被破坏。患者随时面临酮症酸中毒等并发症的生命威胁。因此，T1D患者必须接受外源性胰岛素注射以维持生命并恢复调节能量代谢所必须的信号通路。然而，注射胰岛素无法复制β细胞精确的胰岛素动态分泌，患者需要根据饮食以及日常身体活动等多种因素计算胰岛素剂量。错误估计胰岛素剂量可能会造成短期和长期问题。例如慢性高血糖浓度对全身组织造成损害（如心血管、肾脏和眼部疾病），以及危及生命的低血糖。
近年来，T1D治疗取得了显著进展，特别是诸如胰岛素泵和连续血糖检测仪等新工具使得患者生活变得更加容易，并帮助许多患者更好地控制血糖水平，但目前治疗仍然无法做到彻底治愈T1D。仍然需要进一步开发新的治疗方法以满足巨大的医疗需求。由于单个β细胞即可感知外界葡萄糖变化并分泌胰岛素，不需要类似心脏或肾脏等器官组织工程所需的多种复杂整合细胞结构，因此细胞替代疗法是治愈T1D有潜力的治疗方法[1]。
同种异体胰岛细胞移植已被证实具有治疗T1D的可行性，但由于胰岛细胞数量有限、供体来源稀缺以及移植细胞面临的患者免疫排斥和移植失败，使得其广泛临床应用受到限制。
干细胞作为一类具有多向分化潜能的细胞类群，是用于克服供体胰岛细胞严重稀缺的问题的理想选择。通过标准化流程从单一干细胞来源生成具有感知血糖水平并动态产生和分泌胰岛素的功能性β细胞已被研究证实[2]。然而干细胞衍生β细胞在移植后，同样面临患者自身的免疫排斥，且通过基因工程手段敲除移植细胞的人类白细胞抗原A，B（HLA-A；HLA-B），II类主要组织相容性复合物转录激活因子（CIITA）等免疫相关分子，可能导致意外的致瘤性，其长期安全性仍待评价。
诱导多能干细胞（iPSCs）技术使得体外生产患者自体胰岛细胞成为可能，避免异体移植的免疫排斥。一项利用仙台病毒重编程患者自体体细胞为iPSC，再分化为胰岛细胞的两步走生产策略已被建立[3]，并已被用于临床移植治疗1名2型糖尿病患者，该患者彻底脱胰岛素治疗30个月以上[4]。然而生产细胞存在基因组的整合，其长期安全性仍然不容忽视[5]。
近日，发表在国际顶级期刊Cell上的一篇论文，报道了世界首例利用化学诱导多能干细胞（Chemically induced PSCs, CiPSCs）衍生胰岛细胞移植成功治疗1名T1D患者，并在1年随访期间，实现脱胰岛素治疗[6]。对此，Nature同时发表新闻，报道干细胞治疗糖尿病再次取得重大突破[7]。
不同于传统的iPSC技术通过基因过表达转录因子从体细胞生成，研究中利用化学小分子组合诱导，成功将患者自体脂肪间充质干细胞重编程为CiPSCs，其化学分子易于获得，不会整合到基因组中，具有可扩展性和精细可调性优势。
入组的25岁女性患者于2012年被确诊T1D，截至2023年移植时，病程已有11年。因隐源性肝硬化分别于2014年和2016年进行了两次肝脏移植，并于2017年因血糖控制不稳定进行了全胰腺移植。由于严重的血栓并发症，胰腺移植物在一年后被移除。患者为维持肝脏移植的状态接受了常规免疫抑制治疗。尽管在内分泌科医生的监督下接受了每日平均剂量为54±0.9单位（平均值±标准差）的强化胰岛素治疗，患者仍未能实现目标血糖控制。并且患者在过去一年中经历了3次严重的低血糖事件，生命受到严重威胁。
在患者接受移植前，研究人员对生产的自体CiPSC衍生胰岛细胞进行表征，从生成的胰岛细胞团大小，到内部含有的β细胞、α细胞比例以及胰腺内分泌细胞等与相应的本源细胞相似。随后将患者CiPSC衍生胰岛细胞进行了244只免疫小鼠移植以及两例灵长类动物移植，结果均未发现潜在的致瘤性。并且患者自体CiPSC衍生胰岛细胞成功逆转糖尿病小鼠，并显示出葡萄糖耐量恢复和葡萄糖反应性C肽分泌，而且在随后的44周内持续分泌（约500pmol/L）。
为避免移植CiPSC 衍生胰岛细胞受到患者自身免疫攻击，研究人员对患者进行了免疫抑制预处理，并延用了原有的免疫抑制方案。随后通过腹部前直肌鞘下注射的方式，以每公斤体重19,843个胰岛单位（IEQ）的剂量（总共1,488,283个IEQ）进行CiPSC 衍生胰岛细胞移植。
该患者在移植后75天开始实现持续的胰岛素独立。血糖控制目标范围内的时间从基线值的43.18%增加到移植后第4个月的96.21%，伴随糖化血红蛋白水平下降，表明长期系统血糖水平达到非糖尿病水平。此后，患者表现出稳定的血糖控制状态，血糖控制目标范围内的时间超过98%，糖化血红蛋白水平约为5%。1年后，临床数据达到了所有研究终点，未发现与移植相关的异常。
尽管这项研究1年以上的安全性和有效性以及在更多患者中的评估仍待进行，并且考虑到T1D是胰岛细胞受到自体免疫攻击，在患者使用免疫抑制剂后，无法充分对自体移植免疫反应进行评估。但患者因肝脏移植接受的免疫抑制治疗，使得在不增加患者免疫抑制负担的情况下证实CiPSC衍生胰岛细胞的治疗能力。这名患者有希望的结果表明，进一步开展CiPSC胰岛移植治疗T1D拥有巨大的临床研究价值，将为更多T1D患者带去治愈的希望。
[1] Hogrebe N J, Ishahak M, Millman J R. Developments in stem cell-derived islet replacement therapy for treating type 1 diabetes[J]. Cell stem cell, 2023,30(5):530-548.
[2] Zhou Q, Melton D A. Pancreas regeneration[J]. Nature, 2018,557(7705):351-358.
[3] Cheng X, Ying L, Lu L, et al. Self-renewing endodermal progenitor lines generated from human pluripotent stem cells[J]. Cell Stem Cell, 2012,10(4):371-384.
[4] Wu J, Li T, Guo M, et al. Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue[J]. Cell discovery, 2024,10(1):45.
[5] Maxwell K G, Millman J R. Applications of iPSC-derived beta cells from patients with diabetes[J]. Cell Reports Medicine, 2021,2(4):100238.
[6] Wang S, Du Y, Zhang B, et al. Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islets under abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient[J]. Cell, 2024.
[7] Mallapaty S. Stem cells reverse woman’s diabetes — a world first[J]. Nature, 2024,634(8033):271-272.
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