自然杀伤细胞( Natural killer cell,NK cell) 是具有直接杀伤功能的天然免疫细胞，占外周血淋巴细胞的5-10%。NK细胞依赖细胞固有表达受体的识别方式,使得NK细胞无需致敏,即可泛特异性识别癌细胞和病毒感染等病变细胞,起到快速杀伤病变细胞的功能。

NK细胞除了率先攻击病变细胞外，同时它还能释放IFNγ、TNF -α等相关细胞因子，向DC细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等发出警报，就像免疫系统的吹哨人，启动整个免疫系统的防御和杀伤功能。

NK细胞以其泛特异性天然免疫识别和快速杀伤机制，使其成为抗肿瘤和病毒治疗中除T细胞外又一把利剑。

NK细胞识别和杀灭病变细胞的机制

NK细胞上表达了多种细胞质膜受体，包括NKG2D、NKp30、NKp46等激活受体，KIR3DL1、KIR2DL1、NKG2A/CD94等抑制受体。

正常细胞表达HLA-B、HLA-C等标明“自我身份”的MHC-I类分子，被NK细胞上表达的抑制性受体识别，NK细胞就不会活化，从而防止NK细胞杀伤正常细胞。

肿瘤细胞可能会失去HLA-B、HLA-C等MHC-I类分子，“缺失自我”的肿瘤细胞对NK细胞的抑制信号减少；同时，衰老细胞、病毒感染细胞和肿瘤细胞高表达NK细胞激活受体的配体，如MICA、MICB、ULPB1-6等“诱导杀伤“分子， NK细胞选择性识别和清除病变细胞。

NK细胞通过以下方式杀灭病变细胞：

  •   释放胞质内的细胞毒性蛋白（穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解素等）；

  •   通过FasL和TRAIL，分别诱导Fas和TRAILR介导的细胞凋亡；

  •   FcγR Ⅲ（CD16分子）与抗体介导的细胞毒作用（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，ADCC）。

NK细胞衰老导致肿瘤高发

日本学者Kazue Imai等于2000年在《Lancet》上发表了“Natural cytotoxic activity of peripheral-blood lymphocytes and cancer incidence: an 11-year follow-up study of a general population”，通过11年的跟踪随访和研究3500多例人群，发现人外周血NK细胞活性的高低与肿瘤发生率密切相关，NK活性率越高，肿瘤发生率越低，反之肿瘤发生率越高。

2013年4月权威文献《Immunity & Ageing》发表了“Immunosenescence in vertebrates and invertebrates“，研究发现随着年龄增长，NK细胞表达CD16受体下降，诱导细胞毒颗粒释放和抗体依赖性细胞毒性ADCC减弱；NK 细胞表面NKp30和NKp46等活化受体表达降低，免疫球蛋白超家族的激活和共刺激受体DNAM-1也下调，导致NK细胞增殖和杀伤能力下降。

年轻时NK细胞可及时清除基因突变的细胞，随着年龄增长或亚健康状态时，NK细胞数量和功能下降，监视和清除的能力下降，突变的细胞失去了NK细胞的监管，突变不断积累变成癌细胞后快速生长，发展成肿瘤患者，随着年龄增长患癌风险上升，70岁患癌风险是20岁时的100倍以上。

为了提高体内NK细胞的活性及数量，研究发明了NK细胞体外扩增活化方法，通过抽取人体少量外周血，把血中的PBMC细胞分离出来，选择性扩增活化NK细胞，使其数量增加到原来的1000倍以上，纯度达到90%以上；同时，NK细胞的活化受体高表达，其杀伤能力更强。再将体外扩增活化的NK回输到体内，在体外特训的NK细胞会随着血液到达全身，把体内的癌细胞、病毒等杀灭。

2020年5月国内的研究团队在国际顶级期刊《The Journal of Clinical Investigation》上发表了“Pembrolizumabplus allogeneic NK cells in advanced non-small cell lung cancer patients”，采用PD-1（派姆单抗,K药）加同种异体NK细胞治疗晚期NSCLC患者，治疗组的生存期翻倍。

2017年在《British Journal of Haematology》发表了“Phase I study of cord blood-derived natural killer cells combined with autologous stem cell transplantation in multiple myeloma”，采用脐带血来源的NK细胞在体外扩增到1×10^8细胞/kg，再联合自体外周血造血干细胞移植治疗33例高危多发性骨髓瘤，79%患者获得了完全缓解或很好的部分缓解，3年无进展生存率可达52%。

2018年瑞典卡罗林斯卡医学院在《Clinical Cancer Research》发表了“Complete Remission with Reduction of High-risk Clones following Haploidentical NK Cell Therapy against MDS and AML”，采用HLA半相合供者NK细胞治疗了16名患耐药性白血病—包括骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓性白血病（AML）或者处于MDS/AML转变期,6个病人分别实现了CR\PR\MCR,其中5个病人做了造血干细胞移植，3个病人无病生存了3年，1人超过了5年。

目前，经过几十年的临床研究，已经实现了既增强了NK细胞活性，又增加了NK细胞的数量，还可对NK细胞进行基因修饰获得CAR-NK用肿瘤的治疗，我们坚信，将会有越来越多的NK细胞技术不断涌现，有望给抗衰老、抗病毒和肿瘤防治带来新的选择。